• Monday June 17,2019

Gesundheitskosten und Abstammung

Anonim

The Pith: In diesem Beitrag untersuche ich den Zusammenhang zwischen Rassenvorfahren und Krebssterblichkeitsrisiken, die durch bestimmte Behandlungsformen bedingt sind. Ich überprüfe Forschungsergebnisse, die darauf hindeuten, dass die Anzahl der Ureinwohner Amerikas ein sehr wichtiges Signal für Ihre Reaktion auf die Behandlung sein kann, wenn Sie an Leukämie leiden, gemessen an der Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls.

Wenn Sie ein verlobter Patient sind, dem Medikamente verschrieben wurden, gehe ich davon aus, dass Sie Ihre Sorgfaltspflicht sorgfältig geprüft und die Empfehlungen Ihres Arztes überprüft haben (nein, ein Arzt bedeutet nicht, dass eine Person allwissend ist). Als ich mehrere Male mir ein Medikament verschrieben hatte, habe ich eine Notiz über verschiedene empfohlene Dosierungen je nach Rasse gesehen, als ich weiter recherchierte. Aufgrund meines persönlichen Hintergrunds bin ich neugierig, wenn es „asiatisch“ heißt. Das Problem mit diesem Begriff in der medizinischen Literatur ist, dass „asiatisch“ im amerikanischen Kontext von einer Volkszählung-Kategorie abgeleitet ist, die 1980 für bürokratische und politische Zwecke erstellt wurde. Es vermischt Bevölkerungen, die genetisch relativ nahe sind, Ost- und Südostasiaten, mit weiter entfernten, Südasiaten (als meine Geschwister geboren wurden, erinnere ich mich daran, dass meine Eltern ihre Rasse als "asiatisch" bezeichneten, als sie Papierarbeiten für das Krankenhaus ausfüllten).

Aber zumindest die Probleme mit einer "asiatischen" Kategorie sind klar. Betrachten Sie die Kategorie "Hispanic / Latino". In den USA wurde dieser Begriff auch durch die Regierungszeit um 1970 populär, als Aufruf für Menschen, deren Vorfahren aus dem spanischsprachigen Amerika stammen, wobei Spanier, Portugiesen und Brasilianer an der Grenze stehen. Darüber hinaus ist es in der allgemeinen amerikanischen Kultur relativ üblich geworden, Hispanic als nicht-weiß zu codieren. Dies gilt trotz der Tatsache, dass alle lateinamerikanischen Bevölkerungen große, selbstidentifizierte weiße Bevölkerungen haben, wobei einige, wie Argentinien und Uruguay, überwiegend weiß sind. In den USA identifizieren sich zwischen 54% und 92% der Hispanics hinsichtlich ihrer Rasse als weiß. Die Diskrepanz ist, dass einige Umfragen die Option „Some other race“ zulassen, die zweithäufigste Wahl. Umfragen, die die Befragten dazu zwingen, einige wenige Kategorien wie Weiß, Schwarz, Indianer oder Asiatisch einzuordnen, führen zu einem Ergebnis, bei dem Hispanics eine weiße Selbstidentifizierung vorgeben.

Implizit wissen wir, dass es komplizierter ist als dieser Mischmasch aus bürokratischer Bequemlichkeit und opportunistischer amerikanischer Identitätspolitik. Die HapMap hat eine mexikanische amerikanische Probe aus Los Angeles. Oben sehen Sie K = 3 in ADMIXTURE für mexikanische Amerikaner. Jede dünne "Scheibe" ist ein Individuum, dessen Farbanteile die genomischen Beiträge einer der drei mutmaßlichen Ahnengruppen widerspiegeln. Die vollständige Handlung hatte auch Europäer und Chinesen. Blau scheint mit amerikanischen Ureinwohnern und rot-weißen Europäern zu korrespondieren (der grüne Rest ist in Ostasien modal). Die mexikanische amerikanische Gemeinschaft in Los Angeles ist offensichtlich gemischtrassig. Was in Lateinamerika als Mestizen bezeichnet werden könnte. Nach den Umfragedaten scheint sich diese Community jedoch mit einer weißen spanischen Identität, blanco, zu verbinden . Da fast alle von ihnen Spanisch sprechen und nicht einheimisch sind (ich weiß, dass es in den USA eine kleine und wachsende nicht spanischsprachige Bevölkerung von indigenen Einwanderern gibt), wäre dies sinnvoll. Eine andere Facette mexikanischer amerikanischer Identität taucht im Konzept von Aztlán auf, das eine Anspielung auf die Nahua-Wurzeln eines Großteils der mexikanischen Bevölkerung darstellt.

Unabhängig von der kulturellen Nuance und subtil, die sich endgültig zersetzen lässt, ist es auch wichtig, die genetische Struktur der hispanischen Bevölkerung richtig zu charakterisieren. Einige mexikanische Amerikaner sind überwiegend weiße Europäer und einige sind überwiegend indianisch. Viele werden in etwa zu gleichen Teilen gemischt. Dies ist nicht nur ein kleines Detail. Zurück zu meinem ersten Absatz berichtet ein neuer Brief an Nature Genetics über das unterschiedliche Ansprechen auf die Behandlung von Kindern mit Leukämie, die proportional zu der Abstammung amerikanischer Ureinwohner sind . Abstammung und Pharmakogenomik des Rückfalls bei akuter lymphatischer Leukämie:

Die 5-Jahres-Überlebensrate für akute lymphoblastische Leukämie (ALL) für Kinder liegt in den meisten Industrieländern inzwischen bei über 80%.

Nicht alle Kinder haben von diesem Fortschritt gleichermaßen profitiert.

In vielen klinischen Studien wurde über ethnische Unterschiede im Überleben nach der Kindheit ALL berichtet.

Im Vergleich zu Amerikanern aus Europa oder Asiaten wird bei Afroamerikanern oder denen mit hispanischer Ethnie ein schlechteres Überleben beobachtet.

Die Ursachen für ethnische Unterschiede sind weiterhin unsicher, obwohl sowohl genetische als auch nicht-genetische Faktoren wahrscheinlich wichtig sind.

Beim Befragen von genomweiten Keimbahn-SNP-Genotypen in einer nicht ausgewählten großen Kohorte von ALL mit ALL wurde beobachtet, dass die Komponente der genomischen Variation, die mit der Abstammung amerikanischer Ureinwohner co-segregiert wurde, auch nach Anpassung der bekannten Prognose mit einem Rückfallrisiko (P = 0, 0029) verbunden war Faktoren (P = 0, 017). Unterschiede in Bezug auf die Abstammung im Zusammenhang mit der Abstammung wurden durch die Hinzufügung einer zusätzlichen Chemotherapie-Phase außer Kraft gesetzt, was darauf hinweist, dass Änderungen der Therapie das Absturzrisiko der Abstammung verringern können.

Sie folgten die Herkunft auf zwei verschiedene Arten. Zunächst verwendeten sie die Hauptkomponentenanalyse, um die größten unabhängigen Variationsdimensionen innerhalb des genetischen Datensatzes zu extrahieren. Was passiert, wenn Sie dies tun, ist, dass Sie völlig nachvollziehbare Muster der populationsgenetischen Clusterung innerhalb Ihres Datensatzes rekapitulieren. Links sehen Sie eine PCA, bei der die größte Varianzkomponente Afrikaner von Nicht-Afrikanern (x-Achse) und die zweitgrößte von Europäern von Ostasiaten (y-Achse) trennt. Die zugrunde liegenden Daten stammen aus einer Zusammenführung von HapMap und HGDP.

Dieses Muster taucht immer wieder auf. In diesem breiteren Rahmen sehen Sie spezifischere Trends. Ich habe die mexikanischen amerikanischen Bevölkerungen auf dem zweidimensionalen Diagramm markiert. Beachten Sie die lineare Topologie. Dies ist ein Zeichen für eine mögliche Beimischung. Grob gesagt ist die Position eines bestimmten Individuums entlang einer Linie zwischen zwei mutmaßlichen elterlichen Populationen proportional zu deren Entfernung von diesen Populationen. Im einfachen Englisch wird jemand, der halb Chinese und halb Schwedisch ist, in gleichem Abstand von den chinesischen und schwedischen Clustern auf einem PCA-Plot mit diesen Populationen platziert. Die mexikanischen Amerikaner bewegen sich in einer Region zwischen Europäern und Ostasiaten. Dies ist im Hinblick auf ihre jüngste Bevölkerungsgeschichte absolut sinnvoll. Es bedeutet auch, dass das Wissen, dass jemand "Mexikaner" ist, nicht so viel über seine Abstammung aussagt, als ob Sie wüssten, dass jemand "Chinese" war. In der mexikanischen Bevölkerung gibt es genetisch viele Unterschiede.

Ich habe die Präambel über PCA-Darstellungen eingeführt, weil die Zahl, in der PCA verwendet wird, um die Abstammung von HapMap und die von Kindern mit Leukämie betroffene Population zu ermitteln, etwas verwirrend sein kann. Sie sehen, dass Panel A, B und C PC 1, 2 bzw. 3 sind. Dies bedeutet, dass das obere Bedienfeld die meisten Variationen und das dritte Bedienfeld die geringste Abweichung erklärt. Ich habe wegen der kleinen Schrift einige zusätzliche Bezeichnungen hinzugefügt. In der oberen Tafel sehen Sie sofort, was in der zweidimensionalen Darstellung oben zu sehen war: Afrikaner trennen sich von Nicht-Afrikanern. Die Kästchen repräsentieren die Intervalle von 25 bis 75 Prozent innerhalb der Populationen. Demgegenüber stehen die sehr engen Verteilungen der „reinen“ Referenzpopulationen und die unterschiedlichere Verteilung der Kinder in ihrem Datensatz. Es scheint, dass einige selbst identifizierte weiße Kinder eine relativ hohe Belastung afrikanischer Herkunft haben, während die schwarzen Amerikaner in Nigeria natürlich viel mehr variieren als Yoruba. Die Verteilung der mexikanischen Amerikaner spiegelt die afrikanische Abstammung wider, die in der mexikanischen Bevölkerung breiter aufgenommen wurde.

Tafel B zeigt den zweiten PC, der Nicht-Afrikaner auf einer rauen West-Ost-Achse trennt. Was ist also los mit den Asiaten? Wieder schlägt die Volkszählung von 1980 wieder zu! Ein erheblicher Teil der "Asiaten" ist "Südasiatisch" und hat etwas mehr "europäische" als "asiatische" Herkunft. Wieder scheint eine kleine Minderheit von „weißen“ Kindern eine beträchtliche asiatische Herkunft zu haben. Das hispanische Muster ist ziemlich einfach zu erklären, wahrscheinlich einfach eine amerikanischindianisch-europäische Beimischungsvariante.

Der letzte PC scheint die amerikanischen Ureinwohner von anderen Bevölkerungen zu trennen. Warum zeigen also auch weiße und asiatische Kinder hier Abweichungen? Erstens hat ein nicht unbedeutender Anteil weißer Amerikaner beträchtliche Ureinwohnervorfahren. Brett Favre hat einen Großelternteil, der zum Beispiel zum Stamm der Choctow gehörte. Zweitens vermute ich, dass ein Großteil der Abweichung auf eine gemeinsame Abstammung zwischen Indianern und einigen eurasischen Gruppen zurückzuführen ist, die nicht in der weißen Stichprobe aus Utah, die aus dem äußersten Westen von Eurasien oder der chinesischen Stichprobe entnommen wird, auftaucht.

Eine weitere Möglichkeit, die Abstammung zu visualisieren, besteht natürlich darin, eine K-Anzahl von Vorfahrengruppen zu positionieren und jedem Individuum aus einem gegebenen K bestimmte Quanten der Abstammung zuzuordnen. Rechts sehen Sie ein STRUCTURE-Balkendiagramm, in dem mehr als 2.500 Personen mit proportionaler Schattierung angezeigt werden zur Abstammung Ich habe vorläufige Etiketten angebracht. Die meisten Kinder in der Stichprobe sind weiß und weisen daher überwiegend europäische (rote) Abstammung auf. Nach allem, was ich über die schwarze amerikanische Community weiß, scheint es, dass sie bei dieser Visualisierung in zwei Cluster aufgeteilt wurden (siehe Ergänzungen zum Algorithmus). Ungefähr 10% der schwarzen Amerikaner sind mehr als 50% weiß, während der mittlere schwarze Amerikaner 20-25% weiße Vorfahren hat. Der asiatische Cluster ist seltsam, weil er Ost- und Südasiaten zusammenführt. Südasiaten sind zu 65-90% "europäisch", abhängig von ihrer angestammten Region. Schließlich haben Sie die mexikanischen Amerikaner, die sich über das Spektrum der Beimischung von Europäern und Indianern erstrecken, mit einem gewissen afrikanischen Element.

STRUCTURE erzeugt die Durchschnittswerte für selbstidentifizierte Populationen. Die Proportionen für Afroamerikaner sind gerade richtig. Für die hispanische Kategorie scheint es mehr Europäer zu sein als für die mexikanischen Amerikaner in Los Angeles, aber es gibt historische Gründe zu vermuten, dass mexikanische Amerikaner in Texas mehr spanische Vorfahren haben, während die Kubaner in den USA überwiegend weiß sind (und die Puerto-Ricaner haben mehr weiße als schwarze) oder Amerindian). Die sehr niedrigen Prozentsätze für die nichteuropäische Abstammung der Weißen machen mich skeptisch gegenüber den Mitteln. Ich gehe davon aus, dass es einige Individuen mit gemischter Rasse gibt, die sich als weiß ausweisen, aber ich frage mich, ob die meisten weißen Amerikaner mit ~ 1% „Indianer“ nur tiefe gemeinsame Vorfahren haben, die auf die Eiszeit zurückgehen, oder ob es sich dabei um ein Artefakt handelt die Methode.

Aber was ist der Sinn von all dem? Die Analyse der Vorfahren macht Spaß, ist interessant und hat eine gewisse Relevanz für breitere gesellschaftspolitische Debatten und Konflikte, aber dies ist eine Geschichte mit einiger medizinischer Relevanz (weshalb es in Nature Genetics ist ). Kurz gesagt, die Autoren stellten fest, dass die Abstammung der Ureinwohner Amerikas ein sehr hoher Risikofaktor für Rückfälle war, abhängig vom Ausmaß der Chemotherapie. Ich habe Tabelle 3 und einige Felder aus Abbildung 2 zusammengeführt, um zu zeigen, was los ist:

Auf der rechten Seite befindet sich eine Liste von Risikofaktoren (oder Milderungsfaktoren). Ich habe den Effekt des Anteils der Ureinwohner Amerikas hervorgehoben, der als kontinuierliche Variable behandelt wird. Auf der linken Seite sehen Sie die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls von Krebs als Funktion der Ureinwohner Amerikas. Die rote Linie ist die mit weniger als 10% amerikanischen Ureinwohnern und die blaue Linie über 10%. Im oberen Bereich sehen Sie die Auswirkungen auf selbst identifizierte Weiße. Das untere Feld zeigt das Ergebnis für diejenigen, die keine "verzögerte Intensivierung" erhalten haben. Tafel E, die ich nicht gezeigt habe, zeigt deutlich, dass die beiden Linien bei einer verzögerten Intensivierungsbehandlung zusammenlaufen. Wenn der genetische Hintergrund der amerikanischen Ureinwohner dieses Problem verursacht, scheint es, als könnte man es als eine "Gen-Umwelt-Interaktion" modellieren. Das heißt, das genetisch vermittelte Ergebnis hängt von bestimmten Umweltbedingungen ab (in diesem Fall fehlender) die Behandlung).

Aber Abstammung ist keine Magie. Den Autoren gelang es, auf der genomischen Ebene Kandidaten-SNPs zu finden, die mit der Abstammung amerikanischer Ureinwohner in Verbindung stehen. Insbesondere war das Risiko-Allel bei rs6683977 bei PDE4B bei Personen mit mehr als 10% Ureinwohner-Abstammung signifikant häufiger als weniger als 10%. Die Abstammung amerikanischer Ureinwohner in dieser Genomregion war auch mit einem besonderen Rückfallrisiko verbunden.

Dies scheint eine relativ unkomplizierte Anwendung der Verwendung genetischer Daten in einem Kosten-Nutzen-Programm zu sein. In den Vereinigten Staaten gibt es ein Hauptproblem mit steigenden Gesundheitskosten. Viele mit einem technokratischen „evidenzbasierten Ansatz“ sind neugierig auf die Wirksamkeit bestimmter Behandlungen und deren Verhältnis zu den entstandenen Kosten. Es kann sein, dass für bestimmte genetische Hintergründe der Kosten-Nutzen-Kalkül anders ist als für die allgemeine Bevölkerung. Während weitere Runden der Chemotherapie für ein weißes Kind möglicherweise nicht als Rendite (dh Überlebenswahrscheinlichkeit nach 10 Jahren) gerechtfertigt sind, kann dies für ein amerikanisches Kind der Ureinwohner sein. Das Wiegen von Kosten und Wahrscheinlichkeiten wie dieses mag unblutig erscheinen, aber wir tun dies implizit jeden Tag. Dies ist nur ein weiteres Werkzeug in diesem undankbaren Unternehmen.

Zitieren: Yang JJ, Cheng C, Devidas M, Cao X, Fan Y, Campana D, Yang W, Neale G, Cox N. J., Scheet P., Borowitz MJ, Winick N. J., Martin PL, Willman CL, Bowman WP, Camitta BM, Carroll A, Reaman GH, Carroll WL, Loh M, Hunger SP, Pui CH, Evans WE und Relling MV (2011). Abstammung und Pharmakogenomik des Rückfalls bei akuter lymphatischer Leukämie. Naturgenetik PMID: 21297632


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