• Sunday May 26,2019

Wenn man HIV in eine evolutionäre Dead-End-Studie einführt, werden die Schwachstellen des Virus gefunden

Anonim

„Die Entdeckung von HIV ermöglicht es uns, einen Impfstoff zu entwickeln, um AIDS künftig zu verhindern.

Wir hoffen, einen solchen Impfstoff in etwa zwei Jahren zum Test bereit zu haben. “- Margaret Heckler, Ministerin für Gesundheit und menschliche Dienste, 23. April 1984.

Seit Hecklers Kommentar sind 27 Jahre vergangen, und es gibt keinen Impfstoff. Dafür gibt es einen einfachen Grund: HIV entwickelt uns weiter. HIV kann täglich rund 100 Milliarden neue Viruspartikel produzieren, und dies mit ungewöhnlicher Ungenauigkeit. Wenn das meiste genetische Material mit großer Treue kopiert wird, geht HIV für einen Sloppier-Ansatz. Es dupliziert sich mit Fehlern in Hülle und Fülle und erzeugt einen Schwarm genetisch variabler Viren. Ein Host sieht ganz anders aus, als er eintrat.

Angesichts dieses raschen Formwechsels ist jedes Medikament oder Impfstoff bald veraltet. Der Kampf gegen HIV ist wie der Kampf gegen eine Hydra - es gibt mehrere Köpfe und jedes Mal, wenn Sie einen abschneiden, wachsen zwei weitere an seiner Stelle.

Um diesen ständig wechselnden Gegner zu bekämpfen, suchen einige Wissenschaftler nach Teilen von HIV-Proteinen, die tendenziell gleich bleiben. Diese „konservierten Standorte“ sind in gewisser Weise wichtig. eine Mutation würde die Fortpflanzungsfähigkeit des Virus beeinträchtigen. Wenn wir das Immunsystem darauf trainieren, diese Stellen anzugreifen, würden wir dem Virus eine unangenehme Wahl geben - nichts tun und sterben oder sich verändern und schwächer werden.

Es gibt jedoch eine dritte Option. Das Virus könnte einen anderen Teil seines Proteins verändern, so dass die konservierte Stelle nicht mehr wichtig ist. Auf diese Weise kann es den Standort wechseln und der Aufmerksamkeit des Immunsystems entgehen, ohne sich selbst Schaden zuzufügen. HIV kommt wieder weg.

Vincent Dahirel und Karthik Shekhar vom MIT meinen, wir brauchen einen anderen Ansatz. In einer von Arup Chakraborty und Bruce Walker durchgeführten Studie haben sie große Gruppen konservierter Stellen auf HIV-Proteinen identifiziert, die sie "HIV-Sektoren" nennen. Dies sind nicht nur Websites, die gleich bleiben. Sie bleiben in Massen gleich, während der Rest des Virus sich um sie herum bewegt. Die Idee von Dahirel und Shekhar besteht darin, das Immunsystem so zu trainieren, dass es alle Standorte in einem Sektor angreift. Um diesen „multiplen Punkten des Immundrucks“ zu entgehen, müsste HIV viele verschiedene Mutationen entwickeln, die es zusammen fast sicher verkrüppeln würden.

Dieser Ansatz ist neu. "Es ging darum, neues Blut in das HIV-Feld zu bringen", sagt Walker, der seit seiner Entdeckung fast schon HIV untersucht hat. "Als wir einige der Herausforderungen auf diesem Gebiet beschrieben haben, dachte Arup Chakraborty, dass wir die Evolution zu eng einschätzen, und kam zu diesem Ansatz."

Um die Sektoren zu identifizieren, verwendeten Dahirel und Shekhar eine Technik namens "Zufallsmatrix-Theorie", bei der Gruppen von Objekten erfasst werden, die sich in einer konzertierten Weise verändern. Es hat seinen Ursprung in der Hochenergiephysik, aber Ökonomen haben es auch zur Untersuchung der schwankenden Aktienkurse verwendet. Das Team verwendete es zur Analyse von HIV-Proteinen unter Verwendung von Sequenzen, die aus einer umfangreichen Datenbank von Patienten entnommen wurden. "Damit können die Leute einschätzen, wie eine Aktie mit der Performance anderer Aktien verknüpft sein könnte", sagt Walker. „Ebenso haben wir gefragt, ob die Evolution an einem Standort überhaupt mit der Evolution an anderen Standorten zusammenhängt. Und es ist."

Sie konzentrierten sich auf Gag, das Protein, das die äußere Hülle von HIV ausmacht. Wenn ein Protein ein einladendes Ziel für das Immunsystem ist, ist es dieses nach außen gerichtete. Dahirel und Shekhar identifizierten fünf Sektoren innerhalb von Gag, von denen jeder aus miteinander entwickelten Bereichen bestand, unabhängig voneinander und dem Rest des Proteins. Einer davon - Sektor 3 - war besonders eingeschränkt. An diesen Stellen sind Mutationsgruppen in der Tat sehr selten.

Das Team fand bald heraus, warum. Die Sektor-3-Stellen sind wichtig für das Binden verschiedener Gag-Proteine. Ohne sie wäre das Virus nicht in der Lage, seine äußere Hülle zusammenzusetzen. Wenn sich eine dieser Stellen ändert, kann der Virus wahrscheinlich zurechtkommen. Wenn sich mehrere von ihnen ändern, ist das Ergebnis ein nackter, humpelnder Virus.

Dahirel und Shekhar kamen zu dem Schluss, dass HIV, wenn das Immunsystem auf mehrere Standorte in Sektor 3 abzielt, Schwierigkeiten haben wird, sich aus den Schwierigkeiten zu befreien. Es ist ein Versuch, ein Virus zu besiegen, das sich zu schnell entwickelt, indem es in eine evolutionäre Sackgasse geraten ist. Und es ist genau das, was manche Leute bereits getan haben.

Etwa einer von dreihundert HIV-Infizierten erkrankt nie an AIDS. Diese „Elite-Controller“ können mit dem Virus während ihres langen, gesunden Lebens ohne Medikamente auskommen. Dahirel und Shekhar fanden heraus, dass ihre Immunzellen unverhältnismäßig auf Teile des Gag-Proteins abzielen, die zu Sektor 3 gehören. Dies erklärt, was die Controller besonders macht. Um ihren Immunangriff zu überleben, wurden ihre Viren gezwungen, auf eine Weise zu mutieren, die sie schwach und untauglich macht, wodurch sie für ihre Wirte leichter zu kontrollieren sind.

Die Studie ist eine wunderbare Kollision von theoretischen Zahlen und realistischen Experimenten. "Was wir in diesem Artikel zeigen, ist theoretisch", sagt Walker, "aber es geht noch einen Schritt weiter, indem es in den Elite-Controllern mit menschlichen Daten getestet wurde. Das macht uns zuversichtlicher. “

Das ist gut für die Elite-Controller, aber das Team ist der Meinung, dass es auch möglich sein sollte, andere Leute dazu zu bringen, eine ähnliche Verteidigung aufzubauen. Sie müssen das Immunsystem Fragmenten von Proteinen aussetzen, die Teile von Gag imitieren, einschließlich so vieler Bereiche des Sektors 3 wie möglich. Sie sollten ein Gedächtnis für diese Formen entwickeln, und während einer natürlichen Infektion würden sie "HIV dort treffen, wo es früh weh tut". Das Team arbeitet jetzt mit anderen HIV-Forschern zusammen, um diese Ideen in die Realität umzusetzen. Walker sagt: „Wir müssen jetzt mit dieser neuen Methode Immunogene [ Substanzen, die spezifische Immunreaktionen auslösen (Ed ) auslösen ] herstellen und sehen, ob dies die größte Hürde überwindet, der wir uns bei einem HIV-Impfstoff gegenübersehen Antworten. "

Dies ist eine von immer mehr Studien, in denen Wissenschaftler versuchen, Viren zu kontrollieren, indem sie ihre Entwicklung untersuchen und Kombinationen von Mutationen und nicht einzelne Mutationen betrachten.

Zum Beispiel sucht die Gruppe von Joshua Plotkin an der University of Pennsylvania nach Wegen, die Entwicklung von Grippeviren vorherzusagen, indem nach Mutationen gesucht wird, die im Tandem auftreten. Sie könnten sich gegenseitig ausgleichen oder die Wirkung des anderen steigern. So oder so ist das Ganze größer als die Summe der Teile. Plotkin versucht, diese Wechselwirkungen zu nutzen, um scheinbar harmlose Mutationen zu identifizieren, die die Ankunft ernsthafterer Mutationen ankündigen - um eine Kristallkugel für die Zukunft der Grippe zu entwickeln.

Plotkin ist beeindruckt von Dahirels Ansatz. Er sagt: "Dieses Papier sowie einige andere Arbeiten der letzten Jahre veranschaulichen den praktischen Wert der Entschlüsselung der Regeln, die die Evolution bestimmen, insbesondere der Evolution von Mikroben und Viren."

Referenz: Dahirel, Shekhar, Pereyra, Miura, Artyomov, Talsania, Allen, Altfeld, Carrington, Irvine, Walker & Chakraborty. 2011. Die Koordinierung der Verknüpfung der HIV-Entwicklung zeigt Regionen mit immunologischer Verwundbarkeit. PNAS //dx.doi.org/10.1073/pnas.1105315108

Bild von AJC1

Mehr zur HIV- und Proteinentwicklung:

  • Genetische Studie zeigt, wie HIV-Kontrolleure ihren Groove bekommen
  • Eine Kristallkugel für die Vorhersage der Zukunft der Grippe
  • Wie drogenresistente Grippe uns überrascht hat


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