• Thursday July 18,2019

"Missing Heritability" - Interaction Edition

Anonim

The Pith: Viele wichtige medizinisch-genetische Unterschiede zwischen Menschen können auf die Art der Interaktion genetischer Varianten zurückzuführen sein.

Wenn Sie diesen Blog schon eine Weile gelesen haben, wissen Sie, dass es in der Genomik momentan eine Frage gibt, ob "die Erbschaft fehlt". Das Problem ist im Wesentlichen, dass es Merkmale gibt, bei denen die Erbschaftsmuster in der Bevölkerung das meiste davon bedeuten Die Variation ist auf Gene zurückzuführen, aber Versuche, herauszufinden, welche spezifischen genetischen Varianten für diese Variation verantwortlich sind, haben nicht viel gebracht. Mit der Größe haben Sie zum Beispiel ein Merkmal, das in westlichen Bevölkerungsgruppen ~ 80-90 Prozent vererbbar ist, was bedeutet, dass die große Mehrheit der bevölkerungsweiten Variationen auf Gene zurückzuführen ist. Aber die Genetiker haben großes Glück, wenn sie eine Variante entdecken, die 1 Prozent der Varianz ausmachen kann.

Eine einfache Erklärung, die einige genomische Unterstützung bietet, ist, dass die Variation dieser Merkmale auf unzählige Varianten zurückzuführen ist, die über das gesamte Genom verteilt sind. Daher kann eine Variante eines 1-Prozent-Effekts eine ziemlich große sein. Es gibt auch diejenigen, die argumentieren, dass es vielleicht noch mehr sehr seltene, aber etwas stärkere Allele gibt, die wirken.


Ein anderes Modell ist, dass die "fehlende Erblichkeit" durch Rekonzeptualisierung der "genetischen Architektur" des Merkmals gelöst werden kann. Dies bedeutet, dass derzeit eine Hauptannahme vieler Modelle für mutmaßlich polygene Merkmale darin besteht, dass die Variation auf viele Gene geringer Wirkung zurückzuführen ist, die den Eigenschaftswert additiv und unabhängig verändern. Mit anderen Worten ist die genetische Architektur in diesem Sinne ein lineares System. Eine eindeutige Alternative oder ergänzende Möglichkeit besteht darin, dass es genetische Interaktionen gibt, die Abweichungen von der Linearität erzeugen. Dies wäre eine Epistase, die je nach Art der Biologie, von der Sie sprechen, unterschiedliche Auswirkungen hat (z. B. molekulare vs. evolutionäre).

Ein neues Papier in PNAS macht den Fall geltend, dass ein Großteil der „fehlenden Erblichkeit“ mit der Annahme der Additivität in vielen Modellen zusammenhängt, die versuchen, Assoziationen auszuräuchern. Lassen Sie mich zunächst auf eine Pressemitteilung von GeneWatch verweisen:

Die Studie untermauert frühere Erkenntnisse von GeneWatch UK, dass ein Großteil der durch Zwillingsstudien ermittelten Erblichkeit von Volkskrankheiten möglicherweise nicht existiert (2). Wissenschaftler haben sich durch das Versagen großer genetischer Studien, Gene zu finden, die die "fehlende Heritabilität" häufiger Krankheiten wie Herzkrankheiten und Krebs sowie Merkmale wie die Größe erklären, verwirrt. Typischerweise wurden 85 bis 95 Prozent der erwarteten Erblichkeit nicht gefunden. Die heutige neue Studie bestätigt, dass eine Erklärung darin bestehen kann, dass Interaktionen zwischen mehreren Genen die vorhergesagte Heritabilität reduzieren würden. Diese Wechselwirkungen wurden vom Eugeniker Ronald Fisher, der die ursprüngliche Methode der Zwillingsstudien im Jahr 1918 entwickelte, nicht richtig erklärt, und die spätere Analyse hat den Fehler von Fisher nicht korrigiert.

"Behauptungen über eine genetische Revolution im Gesundheitswesen basieren seit langem auf falschen Annahmen", sagte Dr. Helen Wallace, Direktor von GeneWatch UK. "Wenn die Heritabilität viel niedriger ist als erwartet, bedeutet dies, dass genetische Unterschiede nur eine geringe Rolle spielen, um zu erklären, warum manche Menschen bekommen eine Krankheit, die andere nicht tun. Gentests können Menschen mit seltenen Erkrankungen helfen, sind aber niemals nützlich, um die häufigsten Erkrankungen, die die meisten Menschen bekommen, vorherzusagen und zu verhindern. “

Ich wurde darauf von Hellen Wallace selbst aufmerksam gemacht, die eine ziemlich bombastische E-Mail mit der Nachricht schickte, dass Eric Lander zu ihrem Modell gekommen sei, wo Gen-Gen-Interaktionen eine große Rolle spielen. Ich denke jedoch, dass ich beim Lesen des Papiers eines der Themen, auf das die Autoren aufmerksam machen, darin besteht, dass es häufig einen Konflikt zwischen Erblichkeit im engeren Sinne (h 2 ) und Erbschaft im weitesten Sinne (H 2) gibt . h 2 ist für die additive genetische Variation verantwortlich. Die Autoren scheinen zu argumentieren, dass Sie sich möglicherweise auf die Erblichkeit im weiteren Sinne konzentrieren müssen. Sie stellen fest: „Weitreichende Erblichkeit H 2 misst den vollen Beitrag der Gene.

H 2 ist die relevante Größe für die klinische Risikobewertung, da sie unsere endgültige Fähigkeit misst, den Phänotyp anhand des Genotyps vorherzusagen. "

Ich habe GeneWatch schon früher als "Genetic Creationists" bezeichnet, und das liegt an ihren falschen Darstellungen und Übertreibungen. Eine genaue Lektüre dieses Papiers scheint sich überhaupt nicht mit ihrer Agenda zu vereinbaren, obwohl dies impliziert, dass Versuche, den Genotyp dem Phänotyp zuzuordnen, schwierig sein werden. Lassen Sie mich zum Schluss der Zeitung springen:

Trotz unseres Schwerpunkts glauben wir schließlich, dass Bedenken wegen fehlender Erblichkeit nicht von den grundlegenden Zielen der medizinischen Genetik ablenken sollten. Humangenetische Studien zur Entdeckung von Varianten, die mit gemeinsamen Merkmalen assoziiert sind, sollten in erster Linie als Analogie zu mutierter Jagd in Modellorganismen betrachtet werden, wobei der Hauptzweck darin besteht, die zugrunde liegenden Pfade und Prozesse zu identifizieren. Das Hauptaugenmerk sollte auf der Untersuchung der biologischen Rolle der bisher entdeckten Varianten liegen. Der Anteil der phänotypischen Varianz, der durch eine Variante in der menschlichen Bevölkerung erklärt wird, ist ein notorisch schlechter Prädiktor für die Bedeutung des Gens für die Biologie oder Medizin. [Ein klassisches Beispiel ist das Gen, das für die HMGCoA-Reduktase kodiert. Dies erklärt nur einen winzigen Bruchteil der Unterschiede im Cholesterinspiegel, ist jedoch ein starkes Ziel für cholesterinsenkende Medikamente (1).] Das wichtigste Ziel der biomedizinischen Forschung ist letztlich nicht die Heritabilität Dies bedeutet, das individuelle Patientenrisiko vorherzusagen, aber die der Krankheit zugrunde liegenden Pathways zu verstehen und dieses Wissen zu nutzen, um Strategien für die Therapie und Prävention zu entwickeln.


Kommentar: Das Geheimnis der fehlenden Erblichkeit: Genetische Interaktionen erzeugen Phantom-Erblichkeit, doi: 10.1073 / pnas.1119675109


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