• Friday March 22,2019

Open Data und CFS / ME - Eine PACE-Odyssee Teil 1

Julie Rehmeyer schrieb letzte Woche in STAT die Veröffentlichung von Rohdaten aus der PACE-Studie, einer klinischen Studie, die schon lange unter der von ihnen untersuchten Bevölkerung umstritten war: Menschen mit chronischem Fatigue-Syndrom / myalgischer Enzephalomyelitis (CFS / ME).

Rehmeyer, selbst CFS / ME-Patientin, berichtet:

Nach gerichtlicher Anordnung veröffentlichten die Autoren der [PACE] -Studie Anfang dieses Monats ihre Rohdaten zum ersten Mal. Patienten und unabhängige Wissenschaftler arbeiteten bei der Analyse zusammen und veröffentlichten ihre Ergebnisse am Mittwoch im Virology Blog , einer Website, die vom Professor für mikrobiologische Forschung in Kolumbien, Vincent Racaniello, veranstaltet wurde. Die Analyse zeigt, dass, wenn Sie bereits eine standardmäßige medizinische Versorgung erhalten, Ihre Chancen, durch die Behandlungen geholfen zu werden, bestenfalls 10 Prozent betragen. Und deine Heilungschancen? Fast null.

Die neuen Erkenntnisse sind das Ergebnis eines fünfjährigen Kampfes, den Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom - darunter auch ich - unternommen haben, um die tatsächlichen Daten zu überprüfen, die dieser 8-Millionen-Dollar-Studie zugrunde liegen.

Anfang dieses Monats entschied ein britisches Tribunal, dass die Queen Mary University (QMU) in London einer Anforderung des Freedom of Information Act aus dem Jahr 2014 nachkommen und die (anonymisierten) Rohdaten aus der PACE-Studie teilen sollte. Die PACE-Forscher und die Universität hatten sich lange dagegen ausgesprochen. Nach dem Urteil gab die QMU eine Niederlage zu. Die Daten sind jetzt hier verfügbar.

Es wurde sehr viel über PACE geschrieben. Hier ist meine Meinung: Aus meiner Sicht war das Freigeben der Daten das Richtige und hätte die ganze Zeit getan werden müssen. Aber was zeigen die Daten? Wie gut unterstützt es das, was die PACE-Autoren behaupteten? Ist die Studie "schlechte Wissenschaft", wie Rehmeyer sagt?

Erkundung von PACE

Zunächst einmal sollte ich sagen, dass ich bei der Analyse der Daten keine "roten Fahnen" für Datenmanipulationen gefunden habe, wie zum Beispiel doppelte Teilnehmer. Ich habe acht Beispiele für mögliche Tippfehler (nicht ganzzahlige Antworten auf ganzzahligen Skalen) gefunden, und zwar in einem Datensatz mit etwa 5000 derartigen Datenpunkten.

PACE war eine Studie mit über 600 CFS / ME-Patienten, die nach einer von vier Behandlungen randomisiert wurden: kognitive Verhaltenstherapie (CBT), abgestufte Bewegungstherapie (GET), adaptive Schrittmachertherapie (APT) und eine Kontrollbedingung, Standard Medical Care (SMC). .

In der ursprünglichen Lancet- Publikation von 2011, in der die Ergebnisse von PACE mit den Ergebnissen von PACE berichtet wurden, schlussfolgerten die Autoren, dass CBT und GET die Ergebnisse über SMC hinaus moderat verbessern, während dies bei APT nicht der Fall ist.

Bei meiner Analyse der Daten habe ich die Überlegenheit von CBT und GET nachgebildet. Beim Vergleich der Ergebnisse vor und nach der Änderung der Bewertungen auf der SF36-Bewertungsskala und der Chalder-Fatigue-Skala (Likert-Bewertung) zeigten sowohl CBT als auch GET eine stärkere Verbesserung als die SMC-Gruppe. Diese Unterschiede sind eindeutig statistisch signifikant (p <0, 001 bis p = 0, 008), und die Effektgrößen (d = 0, 31 - 0, 46) würden alle herkömmlich als zwischen "klein" und "mittel" beschrieben - relativ zur statistischen Variabilität in den Daten.

Wie groß ist ein kleiner Effekt?

Wie groß waren die Auswirkungen von CBT und GET in absoluten Zahlen? Schauen wir uns die Symptomskala der Chalder Fatigue Scale (Likert-Bewertung) an. Der durchschnittliche Ausgangswert der PACE-Patienten betrug 28, 2. Der mittlere Durchschnittswert der gesunden Bevölkerung auf dieser Skala beträgt 14, 2, so dass die Patienten unter der Krankheit mit 14, 0-mal "krankheitsspezifischen" Symptomen litten.

Ein Jahr später, am Ende der Studie, hatten sich die CBT- und GET-Gruppen um durchschnittlich 7, 5 Punkte verbessert, während sich die Kontrollgruppe um 4, 5 Punkte verbesserte. Die Wirkung der Behandlung gegenüber Placebo der Kontrolle betrug also 3, 0 Punkte oder 21% der krankheitsspezifischen Symptome der Ausgangssituation.

Ich halte es für vertretbar, diese Behandlungseffekte als „moderat“ zu bezeichnen. 21% der Symptome sind sicherlich kein großer Bruchteil, aber auch kein trivialer. Ich nenne es klein bis mittelgroß.

Placebo betrifft

Es gibt jedoch einen Vorbehalt. Die Chalder Fatigue Scale und die meisten anderen PACE-Ergebnismessungen waren subjektive Skalen für den Selbstbericht. Wie ich schon gesagt habe, haben diese Einschränkungen; In diesem Fall sind sie möglicherweise anfällig für Placeboeffekte. Wie Rehmeyer es schön formuliert:

Ich stellte mich mir als Teilnehmer vor: Ich komme rein und werde gebeten, meine Symptome einzuschätzen. Dann wurde mir über ein Jahr der Behandlung wiederholt gesagt, dass ich meinen Symptomen weniger Aufmerksamkeit schenken muss. Dann werde ich gebeten, meine Symptome erneut zu bewerten. Vielleicht sage ich nicht, dass sie ein bisschen besser sind - auch wenn ich mich immer noch schrecklich fühle -, um das zu tun, was mir gesagt wurde, bitte, mein Therapeut, und davon zu überzeugen, dass ich kein Jahr verschwendet habe Anstrengung?

In dem freigegebenen PACE-Datensatz gab es eine mehr oder weniger "objektive" Ergebnismessung, nämlich "Meter zurückgelegt" (in 6 Minuten). Besorgniserregend war CBT bei diesem Ergebnis nicht besser als die Kontrollgruppe (p = 0, 807). GET hat zwar Vorteile gebracht, aber dies ist möglicherweise nicht überraschend, da das Gehen eine der Hauptübungen war, die Teil dieser Behandlung waren. Ob GET irgendwelche 'generalisierten' Wirkungen gegenüber Placebo hatte, ist ebenfalls ungewiss.

Hat sich jemand erholt?

Es gibt noch ein anderes wichtiges Thema: die Wiederherstellung. Bisher habe ich über den Grad der Symptomverbesserung gesprochen, den Patienten in der Studie gezeigt haben. Aber was nützt es, wenn Sie noch viele Symptome haben? Wie viele Studien versuchte PACE, die Anzahl der Patienten zu untersuchen, die sich bis zum Ende der Studie nicht nur verbessert, sondern "erholt" haben. Um die Genesung zu studieren, benötigen wir einige Kriterien: Wie definieren wir einen Patienten als "wiederhergestellt"?

In ihrem ursprünglichen Protokoll, das 2007 veröffentlicht wurde, nachdem die Studie mit der Einstellung begonnen hatte, definierten die PACE-Autoren ihre Wiederherstellungskriterien. Später modifizierten die Forscher die Kriterien, und die Änderungen werden in dieser Analyse von Alem Matthees et al. (Matthees war derjenige, der die Anforderung des Informationsfreiheitsgesetzes sandte.)

Ein Protokoll zu ändern ist an sich keine schlechte Sache. Wenn die Änderung transparent ist und wirklich eine Verbesserung darstellt, wer könnte dagegen Einspruch erheben? Aber in diesem Fall ist der Nutzen schwer zu erkennen. Im Wesentlichen waren die neuen Kriterien lockerer, was bedeutet, dass sie einen höheren Anteil der Patienten als „erholt“ als die Originale einschätzten - was die Behandlung der PACE-Studie möglicherweise beeindruckender erscheinen lässt.

Die überarbeiteten Kriterien wurden 2013 in einem PACE-Papier verwendet, das zu dem Schluss kam, dass sich über 20% der CBT- und GET-Patienten von CFS / ME erholten. PACE-Kritiker haben jedoch schon lange den Verdacht, dass sich nach den ursprünglichen Kriterien nur sehr wenige Patienten in einer Gruppe erholten. In der Tat haben die Matthees et al. Die Analyse der Daten bestätigt dies: Die ursprünglichen Wiederfindungsraten betrugen insgesamt etwa 5% (ohne statistisch signifikante Gruppenunterschiede bei der Erholung).

Meiner Meinung nach haben die Kritiker Recht: Die überarbeiteten Kriterien sind fast sicher zu breit. Zum einen fiel mir auf, dass einige der Patienten im Datensatz bereits zu Beginn der Studie viele der Erholungskriterien erfüllten, was eindeutig problematisch ist. Ich glaube nicht, dass die überarbeiteten Kriterien mit der alltäglichen Bedeutung des Wortes „Erholung“ übereinstimmen, dh der Abwesenheit aller oder praktisch aller Symptome.

Das heißt, wir sollten uns daran erinnern, dass das Definieren von "Erholung" wie das Zeichnen einer Linie im Sand ist. Jeder Satz von Kriterien ist willkürlich. Es besteht kein Grund zu der Annahme, dass die ursprünglichen PACE-Kriterien perfekt waren - sie waren möglicherweise zu streng.

Schlussfolgerungen

Abschließend glaube ich nicht, dass die PACE-Studie „schlechte Wissenschaft“ ist. Die Studie scheint solide zu sein: Sie hatte eine große Stichprobengröße, wurde ordnungsgemäß randomisiert usw. Der Hauptmangel bestand in der Abhängigkeit von Ergebnismesswerten für die Selbstberichterstattung, obwohl PACE in dieser Hinsicht keineswegs einzigartig ist. Die Änderung der Wiederherstellungskriterien war zweifelhaft, aber dies ändert nichts an den Schlussfolgerungen der Hauptstudie: CBT und GET brachten einen geringen bis mittleren Nutzen (wenn auch vielleicht ein Placebo) bei den Symptomen.

In Teil 2 dieses Beitrags werde ich die Frage untersuchen, ob eine der PACE-Therapien, insbesondere die GET, zu Schäden geführt hat.


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