• Thursday July 18,2019

Die Vorräte einer seltenen krebstötenden Substanz schwanden… nicht mehr

Anonim

Bugula Neritina ist ein eher unauffälliger Meeresorganismus. Es sieht aus wie ein violetter Seetang, aber es ist tatsächlich eine verzweigte Kolonie von einzelnen, gezackten Zooiden (die technische Bezeichnung für Individuen in einem kolonialen Wirbellosen), die an Federball-Federbälle erinnern. Es ist reichlich vorhanden, invasiv und wird weithin als Schädling betrachtet, da es sich auf Schiffen, Dockseiten, Bojen und Einlassventilen ansammelt.

Es könnte auch eine Heilung für einige der verheerendsten Krankheiten der Menschheit enthalten: Krebs, HIV, Alzheimer.

Aus diesem Grund hat das National Cancer Institute vor 30 Jahren große Anstrengungen unternommen, um diese Kreaturen in seichten Gewässern vor der Küste Südkaliforniens zu ernten. Sie sehen, B. neritina ist die natürliche Quelle von Bryostatinen, und Wissenschaftler hatten entdeckt, dass diese Verbindungen, nämlich Bryostatin 1, starke Waffen im Kampf gegen Krebs sein können.

Insgesamt wurden von NCI 14 Tonnen B. neritina- Proben geerntet und in Labors geschickt, wo sie gemahlen, gefiltert, destilliert und zu nur 18 Gramm Pulver reines Feinbronierzeugnis (Bryostatin 1) verarbeitet wurden. zählend. Die gesamte Ernte konnte einen Miniatur-Salzstreuer kaum füllen, und in den nächsten drei Jahrzehnten würden Forscher auf der ganzen Welt dieses Inventar für ihre Arbeit nutzen.

Bryostatin 1 ist unglaublich wirksam: Mit einem Gramm Gramm können 1.000 Krebspatienten oder 2.000 Alzheimer-Patienten entsprechend den aktuellen klinischen Dosierungen behandelt werden. Für die Grundlagenforschung benötigen Labore nur ein oder zwei Milligramm - was zehntausende Dollar kosten kann. Aber im Laufe der Jahre hat ein wenig hier und ein wenig im Bryostatin-1-Inventar gefressen, und wir laufen aus.

Das Auffüllen dieses Angebots hat sich als schwierig erwiesen (dazu später mehr), aber Paul Wender und sein Team an der Stanford University haben möglicherweise die Lösung gefunden. Sie entwickelten ein Verfahren, um Bryostatin 1 in nur 29 Schritten zu synthetisieren, und am wichtigsten sind zwei Gramm der Verbindung. Das sind 10 Prozent des Gesamtangebots, mit dem wir vor 30 Jahren angefangen haben, und alles kann mit Geräten erledigt werden, die Sie in jedem Chemielabor der Universität finden.

„Wir haben sicherlich gezeigt, dass wir durch Totalsynthese eine Lösung für ein klinisches Versorgungsproblem in Echtzeit erstellen können. Dies ist eine Seltenheit für Moleküle dieser Komplexität “, sagt Wender, der auch wissenschaftlicher Berater für Neurotrope ist, ein pharmazeutisches Unternehmen, das monetär an Bryostatinen interessiert. Wender und Unternehmen veröffentlichten ihre Ergebnisse am Donnerstag in der Zeitschrift Science.

Bryostatin-Problem

Darum ist es so schwierig gewesen, Bryostatin-Lagerbestände wieder aufzufüllen: B. neritina produziert die Verbindung nicht wirklich. Nach der führenden Hypothese bildet es ein symbiotisches Bakterium im Darm von B. neritina . Wie und warum diese unbekannte Bakterienart sie produziert, ist noch unklar, aber in der Wildnis schützt Bryostatin B. neritina- Larven vor Raubtieren. Fische werden von der Substanz abgestoßen.

Im Laufe der Jahre haben verschiedene Labore und Firmen versucht, B. neritina in Tanks zu betreiben oder sogar mehr zu sammeln. Aber die Zooids und das Bakterium kooperieren nicht immer. Aquakulturversuche scheiterten, weil B. neritina in Gefangenschaft kein Bryostatin produzierte. Missionen, um mehr aus dem Meer zu ernten, waren ein Hit und Miss, weil B. neritina nicht ständig Bryostatin produziert. Es ist nur dann der Fall, wenn es engste Bedingungen gibt. Außerdem ist das Sammeln tatsächlicher Proben kostspielig, der Ertrag ist zu gering und der Prozess stört bereits empfindliche Ökosysteme im Meer.

„Sie ziehen einen Organismus aus seinem Ökosystem heraus, das er nicht auf dieselbe Weise produziert. Entfernen Sie das und sie reagieren nicht mehr “, sagt Wender.

Das Spleißen von Bryostatin produzierenden Genen in ein bekanntes Bakterium wie E. coli ist ein Weg, aber die für eine solche Leistung erforderliche genetische Hardware ist noch unbekannt. Mit anderen Optionen, die sich als schwer fassbar erweisen, war die Synthese von Grund auf die praktikabelste Lösung. Aber es war ein bisschen wie ein Berg. Everest für Chemiker.

Die einzige berichtete erfolgreiche Synthese von Bryostatin 1 erforderte 57 Schritte, und es wurden nur wenige Milligramm des Materials erhalten; Viele andere Gruppen haben es mit unterschiedlichem Erfolg versucht. Das Team von Wender hat das auf 29 herabgesetzt und eine so hohe Ausbeute erzielt, dass der Prozess leicht skaliert werden kann, um alle Anforderungen zukünftiger Forscher zu erfüllen. Mit anderen Worten, das Versorgungsproblem ist gelöst. Und jetzt fängt der Spaß wirklich an.

Wie fliegen

Bryostatine sind für medizinische Forscher so interessant, weil sie Aktivatoren der Proteinkinase C (PKC) sind, einer Familie von Enzymen, die die Funktion anderer Proteine ​​steuern. Um es einfach zu halten, spielen PKC-Enzyme eine entscheidende Rolle bei der Art und Weise, wie Zellen Informationen senden. Die Faszination ist daher die Verwendung von Bryostatinen, um das Immunsystem dabei zu unterstützen, schädliche Zellen wie Krebs anzugreifen. Frühere Forschungen zur Wirksamkeit von Bryostatin 1 als Krebsbehandlung ergaben mittelmäßige Ergebnisse, aber Wissenschaftler haben wahrscheinlich nicht das wahre Potenzial dieser Verbindungen aufgrund von Angebotsbeschränkungen untersucht. In einer Studie aus dem Jahr 2009 wurde beispielsweise eine weitere Studie mit Bryostatin 1 zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphom gestoppt, um auf die Entwicklung neuerer Analoga zu warten. Um sie zu finden, brauchen wir mehr Rohmaterial.

"Die Zukunft von Bryostatin wird darin bestehen, Krebszellen besser sichtbar zu machen", sagt Wender. „Es aktiviert diese Zellen, bringt sie nach außen und ermöglicht es dem Immunsystem, auf sie zu zielen und sie zu töten. HIV-Ausrottung, Krebstherapien.

das ist, wo das Versprechen ist.

Bryostatine korrelieren auch mit einer verbesserten neuronalen Funktion und der Bildung neuer Synapsen. Tiere, die mit Bryostatin behandelt werden, lernen das Verhalten schneller, sind schneller konditioniert und erinnern sich daran, was sie über einen längeren Zeitraum gelernt haben. Als solches zeigen Bryostatine auch vielversprechende Behandlungsmöglichkeiten bei Alzheimer.

Aber jetzt, da Wenders Team eine Lösung für das Versorgungsproblem gefunden hat, ist nicht abzusehen, wohin die Forscher als nächstes gehen werden. Zum Beispiel erstellte Wenders Team einige Bryostatin-Analoga oder Bryologs, indem er einige der Schritte während der Synthese änderte. Diese neuen Verbindungen könnten andere, unbekannte Vorteile bringen. Wender vergleicht die Bryostatin-Synthese-Revolution mit der Nutzung der Kräfte des Fliegens.

„Wenn Sie lernen, Flugzeuge zu bauen, die schwerer sind als Luft, können Sie Segelflugzeuge, 747s, Hubschrauber und alles dazwischen erstellen. Sie haben die Möglichkeit, neue Probleme zu lösen, egal wo sie sind “, sagt Wender. „Diese Analoga können sehr spezielle optimierte Anwendungen für Dinge haben, die wir noch nicht entdeckt haben. Die Verfügbarkeit von Material war ausschlaggebend dafür. “


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